Faktor Prognosis pada Kanker Serviks

Faktor kliniko-patologik
Kombinasi faktor klinis dan hasil pemeriksaan patologi anatomi dari jaringan operasi yang disebut sebagaifaktor kliniko-patologik saat ini yang anak digunakan sebagai faktor prognosis pada pasien kanker serviks uteri.

Stadium
Angka ketahanan hidup 5 tahun adalah 95% pada kedua stadium 1a1 dan 1a2. Currie, pada penelitian skala besar menapatkan angka survival masing masing 86,3%,75%,58,9% dan 34,1% pada stadium I, IIa,IIb dan stadium lain.Penelitian di Memorial Sloan-Kattering Cacncer Center pada 431 pasien stadium 1b atau IIa, didapatkan 71 pasien metastase pada KGB.

 Ukuran lesi
Ukuran lesi merupakan prediktor pada metastase KGB, invasi limfo-vaskuler serta survival.Survival rate masing masing 90%,60%,40% pada ukuran lesi  <2cm, >2cm dan >4cm.Cut-of point besar lesi adalah 4 cm, namun analisa multivariat menunjukkan tidak ada perbedaan odd ratio pada ukuran 3,1-4 cm dengan 4,1-5 cm.

Invasi-limfovaskuler
Pada pasien stadium Ib, angka kejadian invasi limfo-vaskuler masing masing  30%, 69% dan 76% pada ukuran tumor <2cm, 2,1 – 4 cm dan > 4 cm, dan rata rata adalah 53%. Invasi limfo-vaskuler sampai saat ini masih merupakan kontroversi dan menjadi perdebatan. Beberapa analisis mendapatkan tidak didapatkan korelasi bermakna terhadap survival. Laporan lain mendapatkan angka survival 5 tahun sebesar 90% bila tidak ada invasi limfovaskuler, sementara bial ada invasi sebesar 50-70%. Angka risiko kekambuhan meningkat sesuai dengan tingkat invasi limfo-vaskuler.Sebuah penelitian mendapatkan angka rekurensi pada 2 tahun pertama pada invasi-limfovaskuler yang tinggi (45%), sedang (33%), ringan (15%) dan negatif (7%).

Metastase kelenjar getah bening
Metastase pada kelenjar getah bening selain berfungsi sebagai faktor prognosis /faktor prediktor bebas terhadap survival, juga sering digunakan sebagai acuan untuk mengevaluasi faktor prognosis lain, misalnya besar lesi, invasi limfovaskuler, juga beberapa faktorbiomolekuler misalnya MMP dan VEGF. Pasien tanpa metastase pada KGB mempunyai angka ketahanan hidup 5 tahun sebesar 85-90%, sedangkan pasien dengan metastase KGB bervariasi antara 20-74%.(8) Jenis histologi            Jenis histologi adenokarsinoma meliputi kurang lebih 15 – 25 % dari keseluruhan keganasan pada serviks uteri.Kasus adenokarsinoma cenderung meningkat pada wanita usia muda.Analisis multivariat menyimpulan, secara keseluruhan survival pasien dengan adenokarsinoma lebih buruk yaitu 59 % dibanding 73 % pada pasien dengan skuamosa.

Petanda biomolekuler
Petanda biomolekuler sampai saat ini belum banyak digunakan sebagai faktor prognosis yang digunakan sehari-hari dalam tatalaksana pasien, namun penelitian dalam bidang ini berlansung intensif.Petanda biomolekuler tersebut diantaranyaenzim protease (Matrixs metaloproteinase/MMP, kaptensin D, Heparanase), molekul adhesi sel (E-kadherin,katenin),indeks DNA dan. tumor supresor gen p53.            VEGF adalah suatugrowth factor yang penting dalam regulasi angiogenesis fisiologis dan angiogenesis patologis.Sedangkan VEGF-C juga berperan pada proses limphangiogenesis.Vascular endothelial growth factor-C (VEGF-C) berperan dalam proses limphangiogenesis, proses pembentukan saluran limfatik baru.VEGF-C dapat bekerja baik pada pembuluh darah maupun pembuluh limfe melalui aktifasi pada reseptor VEGF R2. Sinyal tansduksi VEGF-C/VEGF R3 diketahui berperan penting pada proses liphangiogenesis dan metastase padasentinel node. (40)Van Trappen dkk,meneliti pola koekspresi gen pada kanker serviks uteri dan menyimpulkan bahwa VEGF-C sebagai faktor limphangiogensis meningkat 130 kali pada jaringan kanker serviks uteri dibanding serviks normal, dan kadar VEGF-C mRNA yang tinggi pada kelompok pasien dengan metastassis kelenjar getah bening.(22)Wen-Fang Cheng dkk, melakukan pengukuran kadar protein VEGF intratumoralpada jaringan hasil biopsi pasien kanker serviks uteri dan mendapatkan bahwa tumor yang overekspresi VEGF adalah : lebih besar (3.35 ± 1.17 lawan 2.13 ± 1.28 cm, P < .001) insiden invasi stroma dalam lebih tinggi (20 of 57 lawan 6 of 47, P = .009), invasi limfo-vaskuler (15 of 33 lawan 11 of 71, P= .011), invasi parametrium (15 of 32 lawan 11 of 72, P = .002), dan metastase kelenjar gatah bening  (10 of 20 lawan 16 of 84, P = .004) (16)Angka risiko kekambuhan meningkat sesuai dengan tingkat invasi limfo-vaskuler.Sebuah penelitian mendapatkan angka rekurensi pada 2 tahun pertama pada invasi-limfovaskuler yang tinggi (45%), sedang (33%), ringan (15%) dan negatif (7%).Peran VEGF sebagai tumor marker, yang dapat digunakan untuk prediksi metastase KGB serta prediksi respon terapi telah diteliti pada berbagai keganasan, diantaranya colorectal carcinoma, hepatoceluler carcinoma, endometrium dan ovarium.Tanir HM, menyimpulak dalam penelitianya, bahwa serum VEGF merupakan petanda tumor yang potensial, dengan relevansi yang bagus untuk menentukan asal dari massa di adneksa.Analisis multivariat pada kanker kolorectal didapatkan kadar serum VEGF yang tinggi (>533 pg/ml) merupakan prediktor bebas penurununan survival (HR=1.65, P=0.015), sementara konsentrasi dalam plasma tidak dapat digunakan sebagai prediktor (>112 pg ml-1) (HR=1.27, P=0.23).(41)Khusus pada kanker serviks satdium awal, Kodama J, melakukan pemeriksaan ekspresi mRNA VEGF, dan menyimpulkan bahwa VEGF berperan merangsang angiogenesis pada kasus invasi awal. (61) Mathur SP dkk, meneliti peran serum VEGF-C sebagai biomarker pada kanker serviks uteri stadium lanjut, dan menyimpulkan bahwa kadar serum VEGF-C dapat untuk deteksi dini kemungkinan adanya metastasis. (42)

Petanda biomolekuler dimasa yang akan datang akan mempunyai peran yang lebih besar.Beberapa penelitian dan pengobatan yang mentargetkan pada inhibisi EGFR dan VEGFR telah dan sedang berjalan. Pada kanker serviks uteri strategi terbaik untuk pencegahan dan pengobatanya adalah pemahaman biologi dari HPV.

Vascular Endothelial Growth Factor ( VEGF )

Vascular endothelial growth factor (VEGF) adalah glikoprotein proangiogenik yang berfungsi meningkatkan proliferasi, migrasi, survival pada sel endotel serta meningkatkan permeabilitas kapiler.(9,14)Sel  kita memerlukan oksigen,yang digunakan sebagai energi menjalankan proses proses molekuler. Oksigen tersebut dikirimkan melalui darah, dan sebagian besar sel sel kita berada dalam rentang 10 milimeter dari pembuluh kapiler.Sel sel tumor juga tanpa pengecualian.Bila massa sel sel tumor telah lebih besar dari 1 milimeter, hal tersebut menyebabkan sel kekurangan oksigen dan energi kecuali dibentuk pembuluh darah baru.(12,14)Vascular endothelial growth factor atau  VEGF adalah sinyal kunci yang digunakan oleh sel yang kekurangan oksigen (oxygen-hungry cells) untuk memicu pertumbuhan pembuluh darah.(11 )

Biologi Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF )
Perkembangan pembuluh darah  adalah kebutuhan utama dalam perkembangan dan diferensiasi organ selama embriogenesis, demikian juga pada penyembuhan luka serta fungsi reproduksi pada manusia dewasa. Angiogenesis juga terlibat dalam patogenesis berbagai penyakit  seperti retinopati proliferatif, arthtitis rheumatoid, termasuk pertumbuhan tumor.

 Struktur VEGF dan Reseptor VEGF
VEGF pertama kali dideskripsikan sebagai protein yang mampu merangsang permeabilitas vaskuler dan proliferasi sel endotel dan diidentifikasi sebagai perangsang utama angiogenesis dan vaskulogenesis. (33,34) VEGF adalah sebuah basa, 34-46-kDa homodimeric, heparin-binding glycoprotein dan  gen VEGF berada di kromosom 6p12. VEGF, yang juga disebut VEGF-A atau vascular permeability factor(VPF),termasuk kedalam keluarga supergene VEGF-platelet-derived growth factor (PDGF). Anggota keluarga yang lain adalah VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D dan VEGF-E. Semua menunjukkan derajat yang bervariasi homolog dengan VEGF.Splicing alternatif gen VEGF menghasilkan empat asam amino isoform 121, 165, 189 dan 206 serta varian-varian lain yang lebih jarang. VEGF-165, adalah bentuk dominan dan sebagian terkait dan disekresi oleh matriks. ( 13,14,46)
VEGF-189 dan VEGF-206 merupakan dasar, dengan afinitas tinggi terhadap heparin  dan tetap terkucil dalam matriks ekstra-selular, terikat pada proteoglikan-proteoglikan heparan sulfat. VEGF-121 bersifat asam, tidak mengikat heparin dan disekresikan. Bentuk matriks sekuester mungkin dilepaskan oleh kerja enzimatik, baik melalui kerja heparinase atau melalui celah plasmin untuk melepaskan suatu fragmen yang bersifat difusif (VEGF-110).Kerja VEGF-165 terkait dengan aktivasi kaskade proteinase, termasuk yang mengarah kepada pembentukan plasmin, sehingga penglepasan isoform VEGF yang terikat matriks menimbulkan mekanisme amplifikasi.(12,14,46)

Regulasi Ekspresi VEGF
Ekspresi VEGF diatur oleh berbagai hormon, faktor pertumbuhan dan sitokin. Ekspresi mRNA VEGF meningkat pada kultur sel yang dirangsang dengan Interleukin-6 (IL-6), PDGF,EGF,TGF,prostaglandin E2, thyroid stimulating hormone (TSH) dan luteotrophic hormone.Sebagai tambahan,nitric oxide dan produk-produk onkogen v-Has-ras/v-raf  juga merangsang ekspresi VEGF.            Hipoksia merupakan rangsangan terkuat ekspresi VEGF baik pada in vitro maupun in vivo.VEGF gene promoters, mempunyai elemen cis-acting enhancer yang akan berikatan dengan hypoxiainducible factor (HIF),suatu faktor transkripsi. Dengan ikatan pada reseptor VEGF dan terjadi transauto-posporilirisasi dan aktifasi kaskade sinyal transduksi meliputi jalur Src,PLC-g,MAPK, STAT3 dan STAT5. (11)            Ekspresi gen VEGF diregulasi oleh suatu stimulasi pejamu, termasuk estrogen, nitric oxide (NO) dan berbagai variasi growth factor, diantaranya fibroblast growthfactor-4, PDGF, tumor necrosis factor alpha (TNF-α),epidermal growth factor (EGF), transforming growth factor beta (TGF-β), keratinocyte growth factor, interleukin (IL)-6, IL-1β dan insulin-like growth factor-1 (IGF-1).           Konsisten dengan perannya pada angiogenesis tumor, ekspresi VEGF diregulasi oleh kejadian-kejadian genetik yang biasa terjadi pada transformasi maligna, seperti hilangnya gen-gen supresor tumor (misalnya p53) dan aktivasi onkogen sepertiras, v-src dan HER-2. Selebihnya ekspresi VEGF secara khusus lebih  sensitif terhadap tekanan oksigen dan sangat terpengaruh oleh hipoksia yang menjadi karakter hampir semua tumor.            Dengan VEGF, hipoksia juga menimbulkan regulasi VEGFR-1 dan VEGFR-2 pada sel-sel endotelial. Peningkatan ekspresi gen-gen VEGFR juga diinduksi oleh pengikatan kepada VEGF itu sendiri, sehingga menimbulkan amplifikasi sinyal VEGF. TGF-β, yang juga menimbulkan peningkatan VEGF, telah ditemukan menurunkan regulasi kadar VEGFR mRNA pada sel-sel endotelial, sedangkan TNF-α dilaporkan mempunyai efek positif dan negatif terhadap ekspresi VEGFR-2.

Reseptor VEGF
        Sinyal kunci yang  mengatur pertumbuhan dan diferensiasi sel, juga regenerasi dan remodeling jaringan dewasa, dilakukan melalui reseptor transmembran, dimana sebagian besar adalah reseptor tyrosin kinase.Reseptor VEGF, VEGFR adalah suatu resptor kelompok tirosin kinase.
Ligands VEGF menghantarkan efek angiogenik melalui ikatan yang spesifik dengan VEGF reseptor (VEGFR). Ikatan tersebut mengakibatkan perubahan konformasional pada rseptor berupa dimerisasi dan berlanjut dengan sinyal transduksi melalui domain tirosin kinase. Ada 3 reseptor primer dan 2 buah ko-reseptor yang akan mengikat VEGF dan keluarganya, yaitu VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 dan ko-reseptor Neuropilin-1 dan Neuropilin-2. Neuropilin tidak mempunyai domain/area intraseluler dan diduga meningkatkan afinitas VEGF pada reseptor primer. Bebarapa variasi afinitas ligaands pada reseptor dapat dilihat padagambar dibawah ini.
Reseptor transmembran vascular epithelial growth factor (VEGF) dan  ligands meliputi : VEGFR-1 (Flt-1), VEGFR-2 (KDR/Flk-1), and VEGFR-3 (Flt-4), neuropilin-1, and neuropilin-2.
Ekspresi reseptor VEGF pada sel endotel berbeda diantara 3 jenis reseptor VEGFR-1, VEGFR-2 dan VEGF-3. VEGF-2 diekspresikan hampir pada semua sel endotel, sedangkan VEGFR-1 dan VEGFR-3 hanya diekspresikan pada pembuluh darah tertentu.

                 Sinyal trasduksi  dari ikatan VEGF pada reseptor VEGFR-2

  • VEGFR-1 : adalah glikoprotein transmembran berukuran 180 kDa, dan dapat terdeteksi ekspresinya pada hampir semua sel endotel. VEGFR-1 berperan sebagi reseptor dari VEGF, PLGF dan VEGF-B.VEGFR-1 adalah sinyal kunci untuk angiogenesis,terutama pada fase embriogenesis, tapi tidak banyak berperan pada angiogenesis patologis, misalnya pada pertumbuhan tumor.
  • VEGFR-2 : VEGFR-2 sebelumnya dinamakan KDR (kinase insert-domain containing receptor) flk-1(fetal liver kinase-1),disandi oleh gen yang berlokasi pada region 4q11-q13 , sebuah protein berukuran 230 kDa. Selama masa embrio, ekspresi  mRNA VEGFR-2 terdistribusi pada kapiler, pembuluh darah dan endokardium.VEGFR-2 meningkat ekspresinya dengan rangsangan hipoksia, dan berperan utama pada regulasi permeabilitas vaskuler.VEGFR-2 menghatarkan sinyal efek angiogenik meliputi :

1.      permeabilitas vaskuler mikro2.      proliferasi sel endotel3.     invasi4.      migrasi5.      survival

  • VEGFR-3 : Protein VEGFR-3 (FLT4) mengikat VEGF-C dan VEGF-D. VEGFR-3 merangsang limphangiogenesis dan hanya ditemukan pada sel endotel aluran limfe dewasa. Didapatkan peran VEGFR-3 dalam menjaga integritas vaskuler dengan memodulasi aktifitas VEGFR-2.
  • Neuropilin : NRP-1 dan NP-2 adalah suatu glikoprotein transmembran,terekspresi pada sel endotel pembuluh darah ataupun pembuluh darah pada tumor.Ikatan pada VEGF akan menyebabkan peningkatan migrasi sel endotel.NRP-1 dan NRP-2 keduanya adalah suatu protein reseptor transmembran yang berhubungan dengan regulasi proses angiogenesis. Reseptor neuropilin akan mengikat beberapa isoform dari VEGF meliputi : VEGF, VEGF-E,PIGF-2 dan VEGF-B. Penelitian terakhir mendapatkan bahwa reseptor NRP-2 juga berikatan dengan VEGF-C dan diekspresikan bersamaan dengan VEGFR-3 dan berperan dalam perkembangan saluran limfe.

Sintesis dan Aktifitas Biologis VEGFSintessa VEGF
Sintesa VEGF dipicu oleh berbagai faktor. Faktor perangsang utama adalah hipoksia jaringan / sel, sedangkan faktor lainya adalah berbagai sitokin (PDGF, EGF,IGF dll), Cox-2 serta berbagai onkogen.             Hipoksia akan menyebabkan ekspresi HIF-1α, suatu faktor transkripsi, dan akan masuk dalam inti sel. Selanjutkan terjadi ikatan denganhipoksia respon elemet (HRE) dan terjadi transkripsi gen VEGF. Kemudian terjadi sintesa m-RNA VEGF, terjadi translasi dan diproduksi protein VEGF dan berakhir denga disekresikanya VEGF.            Dilain pihak, dengan keadaan normal atau tidak adanya hipoksia maka akan terjadi supresi transkripsi gen VEGF dan degradasi m-RNA serta protein yang diproduksinya.

 Aktifitas Biologis VEGF

       VEGF menstimulasi migrasi dan proliferasi sel endotel pada arteri, vena dan kapiler dan merangsang angiogenesis baikin vitro ataupu in vivo. Demikian juga, VEGF meransang migrasi dari monosit dan makrofag yang mempunyai reseptor VEGFR-1 di permukaanya.       VEGF juga bersifat pro-survival factor yang merangsang ekspresi protein antiapoptosis Bcl-2 dan A1 pada sel endotel manusia. VEGF juga menyebabkan peningkatan permeabilitas kapiler.Kerja VEGF dimediasi melalui pengikatan kepada dua reseptor tirosin kinase yaitu VEGFR-1 (Flt-1) dan VEGFR-2 (KDR; bentuk murin-nya dikenal sebagai Flk-1). Reseptor-reseptor tersebut diaktivasi oleh VEGF dengan mencetuskan fosforilasi berbagai protein ynag aktif dalam kaskade transduksi sinyal. Anggota lain dari keluarga VEGF menunjukkan spesifisitas pengikatan reseptor yang berbeda, dimana VEGF-B dan Placental Growth Factor (PlGF) hanya mengikat dan mengaktivasi VEGFR-1. VEGF-C danVEGF-D mengikat reseptor ketiga, VEGFR-3 (Flt-4) dan melakukan mediasi limfangiogenesis dam memperlihatkan beberapa aktivitas terhadap VEGFR-2. VEGFR-1 dan 2 ditemukan pada permukaan sel-sel endotelial, dimana mereka mengikat VEGF dengan afinitas tinggi. Walau VEGFR-1 berafinitas lebih tinggi, VEGFR-1 dipercaya bekerja sebagai reseptor umpan, mempengaruhi modulasi availabilitas VEGF terhadap VEGFR-2, reseptor utama sinyal VEGF. Kerja modulator lebih lanjut diperluas dengan adanya bentuk larut air dari VEGFR-1, yang mengikat VEGF dan dapat menghambat mitogenesis yang diinduksi VEGF, sebagaimana neuropilin, reseptor untuk kolapsin/semaforin. Neuropilin-2 terikat pada VEGFR-1, sedangkan neuropilin-1 terikat pada VEGF-165 dan meningkatkan afinitas terhadap VEGFR-2.

 Metode pemeriksaan VEGF  

                      Pemeriksaan terhadap VEGF dapat dilakukan dengan berbagai metode, dan hal ini kadang menimbulkan kesulitan untuk mengevaluasi / membadingkan hasil dari berbagai pemeriksaan tersebut. Macam pemeriksaan yang dilakukan adalah :            – RT-PCR dan in-situ hybridisation   untuk evalausi ekspresi m-RNA VEGF            – Intra-tumoral protein            – Imunhistokimia            – Western Blotting dan            – ELISA            Pemeriksaan kadar VEGF pada plasma dan serum penderita mempunyai keuntungan karena lebih mudah dilakukan, namun harus diperhatikan bahwa kadar VEGF dalam sirkulasi dipengaruhi oleh VEGF yang disekresikan oleh platelet dan lekosit akibat proses normal pembekuan. Masalah ini diatasi dengan pengambilan sampel darah dan segera dilakukan sentrifugasi untuk pemisahan serum penderita.            Cheng WF, mendapatkan nilai tengah ( median ) protein VEGF intra-tumoral pada pasien kaker serviks adalah 180 pg/mg, sedangkan pada jaringan normal 0 pg/mg.Besar lesi > 4 cm dibanding < 4m ( 1030 dibanding 118 ).Invasi limfo-vaskuler dibanding tidak ( 568 dibanding 118 ) dan pasien dengan metastase KGB dibanding tanpa metastase KGB ( 795,5 dibanding 121 pg/mg) (16)                 Sedangkan over ekspresi VEGF didapatkan dari pemeriksaan imunohistokimia sebesar 10/20 ( 50%) pada kasus dengan metastase KGB, sedangkan tanpa metastase KGB sebesar 16/84 dengan P=0,002).Pemeriksaan yang dilakukan dengan RT-PCR untuk menilai m-RNA, menyimpulkan VEGF-C upregulated130 kali pada pasien kanker serviks dibanding pada serviks normal.            Sensitivitas pemeriksaan VEGF-C yang diartikan sebagai perbedaan konsentrasi yang dapat dideteksi pada pengenceran bertingkat adalah 12,8 pg/ml.Kadar VEGF-C adalah antara 54 – 647 pg/ml  dan kadar rata ratanya adalah 170 pg/ml. Tidak didapatkan interferensi dengan protein lain dalam serum yang dapat mempengaruhi spesifisitas pemeriksaan VEGF-C.

Kemoterapi

be4e4fd1bcb87d92f342f6e3e3e1d9e2_XLKemoterapi atau obat anti kanker (cancer drug therapy) adalah kelompok obat obatan yang digunakan untuk pengobatan penyakit kanker.Dimasyarakat sering disebut dengan istilah “kemo”.Penggunaan obat kemoterapi, harus dibatasi pada pasien yang telah dibuktikan jenis keganasanya, misalnya dengan biopsi atau yang paling ideal dari hasil pemeriksaan histopatologi jaringan operasi.  Keputusan pemberian kemoterapi juga tergantung pada pengetahuan tentang penyebaran penyakit pada pasien serta kecepatan metastasenya. Dalam 20 tahun terakhir, perkembangan bermakna kemoterapi terjadi, meliputi obat sitotoksik baru, perbaikan regimen kombinasi kemoterapi, dan pengenalan metoda baru untuk mengurangi dan mengobati efek toksik obat kemoterapi.

Masalah lain yang harus dipahami adalah mekanisma kerja masing masing obat kemoterapi, farmakodinamika, protokol pemberian termasuk kombinasi kemoterapi dengan modalitas terapi yang lain, misalnya operasi dan radioterapi.

Prinsip prinsip kemoterapi berkembang dari pemahaman terhadap pengetahuan tentang pola pertumbuhan dari jaringan / sel normal dan neoplasia. Perbedaan karateristik pertumbuhan dari jaringan yang berbeda berperan dalam perencanaan startegi kemoterapi serta pemahaman toksisitas pada organ /sel lain.

Color Doppler Sonography Analysis of Adnexal Masses

Color Doppler Sonography Analysis

of Adnexal Masses

by Heru Priyanto

Introduction

Information gained by sonography is useful in guiding the gynecologic surgeon through decision regarding surgical intervention. Sonography is the diagnostic modality of choice for evaluation of patient with a plevic mass. Sonography usually provides clinically important paramaters for pelvic mass, include :

Confirmation of the presence or absence for a plevic mass

Delineation of the size, internal consistency and contour of the mass.

Establishment of the origin and anatomic relationship of the mass and pelvic

structure

A survey of abnormalities assosiated with malignant disease, such as ascites or

metastatic lesion

In the evaluation of the uterus and adnexa, transvaginal sonography (TVS) has an important role and it is the best used as an adjunct to and standart transabdominal scan (TAS). TAS affords detailed assessment of the morphology of adnexal mass.

Color doppler sonography (CDS) with spectral analysis has added to understanding and characterization of the lession based on of its depiction of vascularity of the mass.

Principles of Color Doppler Sonoghrapy

Diagnosis of ovarian tumor with CDS is based on detection of the low-impedance, high-velocity flow assoiated with tumor neovascularity.Normal arterioles have an inner muscular linning, but in tumor angiogenesis, a paucity of this linning is present and there may be arteriovemous shuting in tumor vessel. Absent of muscular linning, with CDS become show a “high velocity flow” and “low reisitance signal“. Increased diastolic flow relative to systolic flow occurs due to a decrease in resistance to forward flow.

Scanning procedures

Color doppler sonography can be performed using either abdominal or vaginal probes. Any sonographic evaluation of adnexal mass begins with its morphologic analysis. The mass should be caracterized as :

predominantly cystic, complex or solid

assesed internal structure for the presence of : papillary projections, septations (presence and thickness of septa) and echogenicity.

parietal wall thickness

secondary sign of malignancy, such as ascites, pelvic peritoneal implant etc.

Similar to caracterizing masses by their morphology, CDS requires multiple parameters need to be evaluated iclude :

vessel location

relative impedance

velocities

notch in the waveform during diastole : the nocth indicates momentary resistance to forward flow and is usually a sign that a vessel has a muscular coating. This nocth is often absent in malignancies.

The vessel must be localized as peripheral, central or miscellaneous ( ie, within projection, septations )

Analysis of the wave flow is performed using two standart indices.The first is Resistance Index (RI) and the second index is the Pulsatility Index (PI). RI defined as the maximum systolic velocity minus the end-diastolic velocity divided by maximum systolic velocity. PI defined as the maximum systolic minus the end-diastolic velocity divided by the mean velocity. There is debate as to which index is preferred, and several investigators have reported that both are equally accurate.At present, some investigators have assigned the value that is indicated for malignancy a cutoff of PI < 1,0 and RI < 0,4. Kurjaks and co workers used a scoring sistem that incorporate the variable of morphology, type of vaskularity and RI to predict malignancy.

Transvaginal colour and pulsed Doppler was used to visualize the uterine and ovarian arteries and the blood vessels within the ovarian stroma in all patients. The uterine artery was localized laterally to the uterus at the level of the corporocervical junction, and the ovarian artery was found lateral to the upper pole of the ovary, near the infundibulopelvic ligament. The stromal vessels of the ovary were identified as colour signals within the ovarian stroma of both ovaries.

A pulsed Doppler range gate was placed across each vessel, aiming for an angle of insonation close to 0° between the Doppler beam and the vessel. After detection of blood flow and visualization of the waveform of the uterine and ovarian arteries, four blood flow indices were automatically calculated: the pulsatility index (PI); the resistance index (RI); the peak systolic velocity (Vp, units of cm/s); and the end-diastolic velocity (Vd, units of cm/s). At least three consecutive correctly imaged blood flow velocity waveforms were analysed, and mean values of PI, RI, Vp and Vd calculated.

Color Doppler Sonography of Adnexal Masses

The pelvis is the source of benign and malignant ovarian lesions, tubo ovarian complexes and uterine leiomyomata.In general benign pelvic masses exhibit high-resistance waveform pattern. Using a combination of morphology and spectral analysis, investigators have attempted to determine the histopthology of pelvic masses. Table I show parameters of transvaginal color doppler sonography.

Table I : Transvaginal color doppler sonography : Parameters

Probable Histology

Parameters

Benign Malignant

Vessel location

Peripheral Central Other Peripheral Central

Maximum systolic velocity

High Intermediate Low High Low

( > 15cm/s) (b/w 10-15cm/s) (<10cm/s)

Impedance

High Intermediate Low High Low

PI (>1,5) (b/w 1,0-1,5 ) ( <1,0)

RI (>0,6) (b/w 0,4-0,6 ) ( <0,4 )

Waveform shape

+Notch Intermediate -Notch Positive Negative

Vessel “density”

High Intermediate Low Low High

( < 10%) (b/w 5-10%) (>5%)

While interpreting the sonographic finding, it is important to be aware of the patiens clinical history, her age, prior surgery, laboratory status such as CA-125 and other imaging ( CT / MRI ). Table II show the diferential diagnosis of adnexal masses by CDS based on vessel distribution and impedance.

Table II : Typical Transvaginal Color Doppler Sonography finding

in benign and malignant ovarian masses

Type of Masses Vessel Impedance

Distribution Relative Velocity

Corpus luteum Peripheral Low, high

Endometrioma Peripheral Variable

Dermoid cyst Peripheral and central Variable

Ovarian torsion Absent Very high if present

Benign epithelial Peripheral High, low

ovarian tumor

Malignant ovarian tumor Peripheral an central Low, high

———————————————————————————————————-

Ovarian Tumor

The management of ovarian tumors remains a common clinical gynecologic problem. Recently the role of color and spectral Doppler in the diagnosis of ovarian malignancy has been a subject of enormous debate. Many investigators have used color Doppler imaging in addition to B-mode ultrasound morphological characterization to discriminate between benign and malignant ovarian tumors

Multivariate logistic regression has been used in a few recent studies to predict the probability of malignancy in patients with ovarian tumors. They included sonographic variables of transvaginal B-mode and color Doppler imaging,clinical variables such as menopausal status or age and serum CA 125 levels. Doppler parameters always featured as independent predictors of malignancy.

Doppler energy is very useful for the detection of small vessels in the septa, papillary projections,or solid areas. Any color signals were counted and subsequently classified into three groups (no flow, low vascularity and high vascularity). The location of tumor vessels was stated as central (solid areas, septa and papillae) or peripheral. Pulsed Doppler was used to interrogate each color signal detected and a flow velocity waveform was obtained in each case. If it was an artery, then the RI and PI were calculated. Both RIand PI were calculated for each vessel if there was more than one artery within a given tumor. The lowest value was considered for analysis.

Doppler studies of ovarian blood flow are based on: semiquantitative analysis of Doppler flow waves recorded over the ovarian artery at its entry into the ovary and color Doppler mapping of intraovarian vessels.

Evaluate tumor with with Color Doppler showed presence of tumor neovascularisation in 92.59% of malignant tumors in contrast to 42.24% benign tumors.

The site of tumor vascularity did not affect the diagnosis in cystic neoplasm, as the tumor vascularity was encountered almost equally in the wall and septae. But, in solid malignant neoplasms; the central vascularity was encountered in 81.25% cases while peripheral vascularity was present in 18.75% cases. For ovarian malignancy Doppler energy, RI, and a central blood flow location were found to be the best predictive factors.In conclusion, the use of color Doppler energy imaging seems to be a useful secondary test when a mass is suspected to be malignant by B-mode ultrasonography.

Daftar Pustaka

1. Schmidt W, Kurjak A .Color Doppler Sonography in Gynecology and Obstetrics Translated by Terry Telger. Stuttgart, Germany: Georg Thieme Verlag, 2005.

2. Fleischer AC,Entman SS. Sonographic Evaluation of Pelvic Masses with Transabdominal and/or Transvaginal Sonography in Sonography in Obstetrics and Gynecology, Principles and Practice.5th edition.Appleton and Lange,Connecticut, USA,1996,p: 791-813

3. Palmer PES,editor : Panduan Pemeriksaan Diagnostik USG – World Health Organization,EGC,Jakarta,2001.

4. Guerriero S, Ajossa S, Risalvato A et al. Diagnosis of adnexal malignancies by using color Doppler energy imaging as a secondary test in persistent masses. Ultrasound in Obstetrics and Gynecology 11 (4). 1998, 277–282

5. Tailor A. Jurkovic D.; Bourne T.H.; Natucci M.; Collins W.P.; Campbell S. Comparison of Transvaginal Color Doppler Imaging and Color Doppler Energy for Assessment of Intraovarian Blood Flow. Obstetrics and Gynecology, Vol 91, Number 4, April 1998 , pp. 561-567

6. Taori KB, Mitra KR, Ghonge NP, Ghonge SN. Doppler determinants of Ovarian malignancy : Experience with 60 patients. Genitourainary tract imaging. Vol 12,2,2002.p:245 -249

7. Marret H, Ecocard R, Giraudea B et al . Color Doppler energy prediction of malignancy in adnexal masses using logistic regression models. Ultrasound Obstet Gynecol 2002; 20: p.597-604

8. Block B.Color atlas of ultrasound anatomy. Thieme, Braunschweig Germany.2004

Peran TUMOR MARKER pada Diagnosis Kanker

Picture 2Pentanda tumor adalah substansi biologi yang diproduksi oleh sel sel tumor,masuk dalam aliran darah,dan dapat dideteksi jumlah/nilainya dengan pemerikaan. Petanda-petanda tumor, idealnya mempunyai potensi untuk membantu ahli klinik dengan cara memberi sinyal aktivitas penyakit dalam keadaan tidak adanya manifestasi klinik, sehingga dengan demikian memberikan suatu metode skrining untuk penyakit preklinik, memantau status tumor selama pengobatan, dan mendeteksi kekambuhan dini.Karena kemajuan dalam teknologi antibodi monoklonal, banyak petanda tumor sekarang dapat terdeteksi dalam sampel cairan tubuh yang sedikit misalnya serum, urin, atau asitesUntuk dapat dipakai secara klinik maka petanda tumor harus memiliki sensitivitas dan spesifitas tertentu, tetapi yang menjadi masalah pada pemakaian klinis suatu petanda tumor adalah spesifitas. Dalam teori, petanda tumor yang “ideal” harus mempunyai beberapa atribut:

  1. Petanda tumor harus dibuat oleh tumor tersebut dan tidak terdapat pada individu sehat atau pada individu yang mengalami kelainan non neoplastik.
  2. Petanda tumor disekresikan kedalam sirkulasi dalam jumlah banyak sehingga kadar dalam serum meningkat dalam keadaan adanya sejumlah relatif kecil sel-sel yang bersifat kanker.Kadar petanda tumor akan seusuai dengan volume dan luasnya neoplasia sehingga kadar serialnya secara akurat akan mencerminkan perkembangan klinis penyakit dan regresi ke kadar normal akan terkait dengan kesembuhan.

Klasifikasi lain dari petanda tumor berdasarkan :  1.  Produk yang dihasilkan oleh sel tumor itu sendiri (tumor – derived product).      Berupa antigen onkofetal, yang terdiri dari senyawa-senyawa yang dihasilkan oleh sel embrio dan sel tumor. Senyawa ini juga dihasilkan oleh sel normal yang ”undifferentiated” tetapi dalam jumlah yang sangat kecil. Dan kadar senyawa ini akan meningkat secara bermakna pada penderita kanker.      Contoh :      –  Carcinoembryonic Antigen (CEA)      –  Alfa – Fetoprotein (AFP)   2.      Produk yang menyertai proses keganasan (tumor – associated product).Produk ini merupakan senyawa yang dibentuk secara sekunder sebagai akibat dari proses keganasan, dan kadarnya juga akan meningkat secara bermakna pada penderita kanker.Contoh :-  Carbohydrate Antigen 19 – 9 (CA 19 – 9)-  Cancer Antigen 125 (CA 125)-  Ferritin-  B2MicroglobulinNILAI “CUT – OFF values “            Penentuan batas (Cut – Off) pada penggunaan petanda tumor, baik untuk diagnosis ujisaring, prognosis maupun pemantauan terapi sangat mempengaruhi interpretasi hasil pemeriksaan. Karena penentuan cut-off akan menentukan sensitivitas dan spesifisitas diagnosis yang kita kehendaki.Sebagai contoh bila kita menggunakan nilai cut-off 35 U/ml pada pemeriksaan CA 125 untuk kanker ovarium (35 U/ml = rata-rata wanita normal + 3 SD). Peningkatan kadar di atas 35 U/ml ini akan terlihat pada 82% penderita dengan kanker ovarium, 1% pada wanita normal dan 6% pada penyakit yang bukan keganasan.    Petanda Tumor Onkologi GinekologiSejumlah petanda tumor telah memperoleh pengakuan dalam praktek onkologi ginekologi. Beberapa petanda lain telah teridentifikasi dan berada dalam penyelidikan untuk menentukan kegunaanya. Kebanyakan petanda yang ditetapkan merupakan antigen2 jaringan, tetapi antigen fetus, hormon, dan enzim2 telah menjanjikan dengan baik.  Antigen  Fetus. a. Alfafetoprotein Protein-protein onkofetal diekspresikan selama perkembangan fetus dan oleh berbagai tumor. Alfafetoprotein (AFP) merupakan yang pertama diantara protein-protein ini yang diteliti secara luas. AFP diisolasi pada tahun 1956 dan dikaitkan dengan keganasan pada 1963. AFP merupakan protein serum yang predominan pada fetus dan dibuat dalam kuning telur, hati, dan traktus gastrointestinalis. AFP adalah suatu glikoprotain, mempunyai 30% homolog dengan albumin, dan mempunyai berat molekul yang sama (69.000). Kadar AFP yang beredar sangat rendah pada orang dewasa, kecuali pada kehamilan ketika membanjir dari sirkulasi fetus yang menyebabkan peningkatan yang signifikan. AFP berperan sebagai suatu petanda yang bermanfaat untuk kanker hati, kanker testikular, dan tumor-tumor  sel germinal tertentu pada ovarium. AFP juga meningkat pada penyakit hati jinak dan dalam persentase yang kecil dari kanker paru dan gastrointestinal.   b. Antigen KarsinoembrionikPetanda tumor onkofetal lainnya, yaitu antigen karsinoembrionik (CEA),  pertama kali teridentifikasi pada tahun 1965 pada pasien-pasien penderita adenokarsinoma kolon. Selanjutnya, CEA ditemukan diekspresikan pada usus, hati, dan pankreas fetus. CEA merupakan suatu glikoprotein membran permukaan sel dengan berat molekul 200.000. kadar CEA serum meningkat pada pasien-pasien penderita kanker kolon dan pankreas tetapi dapat juga meningkat pada kelainan gastrointestinal jinak dan pada perokok. Ekspresi CEA jaringan dapat diperlihatkan secara imunohistokimiawi pada banyak keganasan ginekologi  tetapi kadar serum sangat bervariasi. Sebagai konsekuensi dari tidak adanya korelasi antara volume tumor dan kadar serum, CEA tidak terbukti merupakan suatu alat skrining yang bermanfaat. Namun, pada pasien-pasien individual, CEA dapat merupakan suatu petanda yang sensitif. Peningkatan kadar CEA sesudah remisi awal bersifat sangat indikatif untuk terjadinya kekambuhan tumor dan dapat mengakibatkan pelembagaan dini untuk pengobatan sekunder. Namun, untuk kanker2 seperti karsinoma kolon yang tidak mempunyai terapi penyelamatan yang efektif, pengetahuan dini tentang kekambuhannya tidak dapat memperbaiki harapan hidup.  Petanda Tumor HormonalYang termasuk dalam golongan petanda tumor hormonal adalah :

  1. Human Chorionic Gonadotropin
  2. Fragmen Gonadotropin urin
  3. Human Plasental Lactogen
  4. Steroid
  5. Inhibin

Human Chorionic Gonadotropin (hCG)Sinsitiotrofoblas plasenta mensekresikan suatu glikoprotein heterodimer dengan berat molekul 36.700. Glikosilasi peptida tulang belakang berperan untuk menstabilkan molekul tersebut dan memperpanjang masa hidup dalam serum. hCG mempunyai kesamaan struktural dan fungsional dengan LH (luteinizing hormone). Kedua hormon ini mempunyai segmen beta yang berbeda dan sub unit alfa yang identik. Dengan demikian, assay untuk hCG biasanya menggunakan antibodi monoklonal yang spesifik untuk sub unit beta untuk menghindarkan reaktivitas silang dengan LH. Dalam keadaan tidak adanya kehamilan, kadar H CG serum pada wanita2 yang tidak mengalami kanker di bawah kisaran sensitifitas pada kebanyakan assay. Aplikasi hCG yang paling umum pada onkologi ginekologi adalah dalam mendiagnose dan manajemen penyakit trofoblastik kehamilan (GTD). Petanda ini juga meningkat pada lebih kurang 70% kanker testikular non seminomatous dan kadang-kadang pada penyakit gastrointestinal jinak. Sebagai tambahan, produksi ektopik sejumlah kecil hCG oleh kanker yang timbul dari sel-sel yang secara normal tidak memproduksi hormon ini akan dapat terjadi. Setiap peningkatan petanda ini dalam keadaan tidak adanya kehamilan memberi peringatan follow-up untuk menyingkirkan keganasan.  Human placental lactogenSuatu hormon plasenta dengan aktivitas laktogenik dan menyerupai hormon pertumbuhan, human placenta lactogen (hPL), merupakan suatu polipeptida kecil dengan berat molekul 22.279. HPL mempunyai 94% rangkaian homolog dengan hormon pertumbuhan dan 67% homolog dengan prolaktin. Hormon ini diproduksi oleh sel-sel sinsitiotrofoblas dan sel-sel trofoblas intermediate. Kegunaan utamanya pada onkologi ginekologi yaitu untuk memantau GTD, terutama varian PSTT (placental-site trophoblastic tumor). Sejumlah kecil tumor non trofoblastik mensekresikan HPL ini. SteroidBerbagai estrogen, progestin, dan androgen dapat disekresikan oleh tumor stroma ovarium. Steroid2 adrenal dapat juga dibebaskan jika diferensiasi tumor mensimulasi kortek adrenal. Sebagai tambahan, pada beberapa kasus hiperplasia stroma ovarium dapat menyertai tumor-tumor epitelial ovarium, yang mengakibatkan meningkatnya steroidogenesis stromal. Karena kadar signifikan dari kebanyakan hormon steroid terdapat dalam keadaan sehat, perubahan2 yang disebabkan oleh tumor jarang berperan sebagai petanda yang dipercaya.InhibinHormon ini merupakan suatu glikoprotein heterodimer yang diproduksi oleh sel-sel granulosa ovarium. Fungsi fisiologi primer inhibin adalah mensupresi pelepasan FSH oleh pituitari. Hormon ini dimiliki oleh super famili TGF-β dari protein2 yang memodulasi pertumbuhan. Peningkatan kadar inhibin terlihat pada kebanyakan tumor sel granulosa dan kadar serial telah bermanfaat dalam memantau status penyakit. Antigen-antigen jaringanYang termasuk  petanda tumor golongan antigen jaringan antara lain :1.      Ca 1252.      Ca 72-43.      Ca 19-94.      Ca 54/615.      Ca 15-36.      Asam sialat yang terkait lipid7.      Sialyl – Tn8.      Tumor assosiated Tripsin Inhibitor9.      Follikel Regulatory Protein (FRP)10.  Macrophage Colony Stimulating Factor (M-CSF)11.  OVX112.  Antigen polipeptida jaringan13.  NB/70K14.  Antigen serum yang terkait dengan kanker15.  Antigen serum ovarium16.  Immunosupresive assidic Protein (IAP)17. Interleukiin 2 reseptor18.  TA-419.  Antigen Karsinoma sel skuamosa (SCC) 20.  Kapsid papiloma virus CA-125Merupakan suatu glikoprotein permukaan sel dengan berat molekul tinggi mencapai lebih dari  1000 kDa. Tidak seperti halnya banyak petanda tumor glikoprotein permukaan sel lainnya, CA-125 tidak dianggap sebagai suatu musin karena kandungan karbohidratnya (24%) kurang dari 50%. Fungsi fisiologisnya normal  tidak diketahui, tetapi dilepaskan dari permukaan sel dan telah terdeteksi pada cairan amniotik, mukus servikal, lumina kelenjar endometrium, cairan semen, sekresi bronkhial, cairan peritoneum, dan serum dari individu2 yang kelihatannya sehat. Pada orang dewasa, CA-125 terdapat pada permukaan sel-sel yang merupakan lini tuba fallopii, endometrium, endoserviks, peritoneum, pleura, perikardium, dan bronkhus. Pada Ovarium normal Ca 125 ini hanya sedikit dijumpai., meskipun antigen tersebut kadang-kadang ditemukan dalam ovarium pada kista inklusi, ekskresi papilari jinak, ketika epitelium mengalami metaplasia tubal.CA-125  merupakan suatu petanda cukup spesifik untuk kanker ovarium. Peningkatan kadar serum telah ditemukan pada kebanyakan pasien penderita metastatik endometrium, tuba fallopii, endoservik, dan karsinoma pankretik, dan juga pada beberapa pasien penderita kanker payudara, paru dan kolon. Insiden yang paling tinggi dari peningkatan CA-125 pada kanker non ginekologi terlihat pada kanker pankreas (60%). Secara konsekuen, CA-125 tidak bermanfaat untuk menentukan asal dari adenokarsinoma dimana tempat primernya tidak terlihat. CA-72-4 (TAG –72)Yang mengenali antigen ini adalah antibodi monoklonal B72.3. Glikoprotein yang terkait dengan tumor (TAG-72) ditemukan pada kebanyakan kanker ovarium. TAG-72 telah diperlihatkan diekspresikan oleh kebanyakan tipe adenokarsinoma, terutama tipe2 dari traktus gastrointestinal. Antigen tersebut telah diteliti secara luas sebagai suatu petanda untuk kanker ovarium, terutama sebagai alat untuk membedakan kelainan jinak dari kelainan ganas. Endometrium sekretori normal dan lesi2 endometriotik juga telah diperlihatkan mengekspresikan jumlah TAG-72 yang signifikan.  CA-19-9CA-19-9 meningkat dalam serum dari 29% sampai 48% wanita2 penderita kanker ovarium. Beberapa dari wanita ini tidak mengalami peningkatan CA-125.  CA-19-9 dapat berguna dalam memantau pasien-pasien penderita tumor musinus. Suatu proporsi kecil pasien-pasien penderita kanker serviks atau endometrium juga telah meningkat kadar CA-19-9nya.  Aplikasi Petanda Tumor pada Keganasan Ginekologi.   Penggunaan macam macam petanda tumor, dapat diklasifikasikan sebagi berikut :1.      Deteksi dini atau ujisaring untuk kanker primer2.   Diagnosis3.      Menentukan tingkat keganasan (tumor staging) sebelum dilakukan terapi4.      Deteksi adanya kekambuhan dan metastase5.      Evaluasi prognosis

  1. Pemantauan respon terhadap terapi